ГБУЗ АО "АКПБ" | ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ЗИПРЕКСА (ОЛАНЗАПИН) В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ОФИЦИАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:


ОТДЕЛЕНИЯ И СЛУЖБЫ:


РАЗНОЕ:


ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ:






ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ЗИПРЕКСА (ОЛАНЗАПИН) В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПСИХИАТРИИ
ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ТЕРАПИИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Информационное письмо
Москва 2002


Информационное письмо подготовлено доктором медицинских наук, профессором С. Н. Мосоловым, главным научным сотрудником, доктором медицинских наук В. В. Калининым и кандидатом медицинских наук Г. Ю. Сулимовым в Отделе терапии психических заболеваний (руководитель — доктор медицинских наук, профессор С. Н. Мосолов) Московского научно-исследовательского института психиатрии Минздрава РФ (директор — доктор медицинских наук, профессор В. Н. Краснов). Рецензенты — академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А. Б. Смулевич и доктор медицинских наук, профессор Ю. А. Александровский.

В настоящем информационном письме рассматриваются различные аспекты применения нового атипичного нейролептика — зипрекса (оланзапин), представляющего последнее поколение антипсихотических препаратов. На основе собственного и зарубежного опыта приводятся данные о нейрохимическом и клиническом действии препарата, влиянии на продуктивную и негативную симптоматику у больных с различными формами шизофрении, определяется спектр психотропного действия препарата. Особое внимание уделяется показаниям к применению, режиму оптимального уровня доз и основным побочным эффектам препарата.

Органам управления здравоохранением субъектов Российской Федерации разрешается размножить данное информационное письмо в необходимом количестве экземпляров.

Введение

Проблема лечения больных шизофренией представляет по своей значимости первостепенную задачу в современной психиатрии. Это обусловлено не столько распространенностью данного заболевания, которая отличается удивительным постоянством во всем мире и не превышает 1% от всего населения, сколько социально-экономическими последствиями, к которым приводит шизофрения. Общеизвестно, что как заболевание в целом шизофрению отличает склонность к хроническому рецидивирующему и прогре-диентному течению, приводящему в относительно короткие сроки к инва-лидизации больных часто уже в молодом возрасте.

От своевременной и адекватной терапии больных шизофренией в конечном счете зависит отдаленный прогноз и исход заболевания. Тем не менее,существующие в этой области представления носят неоднозначный и даже противоречивый характер. Противоречия затрагивают практически все аспекты терапевтической проблемы при шизофрении. К ним следует отнести вопросы о предпочтительности монотерапии или полипрагмазии, необходимости лечения в межприступном периоде, вопрос о способах введения нейролептиков и уровнях их доз. Существенное значение имеют проблемы терапевтической резистентности, развития побочных эффектов и соблюдения больными режима длительной антипсихотической терапии.

Хотя классические нейролептики, введенные в клиническую практику французскими психиатрами Ж. Делеем и П. Деникером в 50-х годах прошлого века, явились революционным достижением в лечении шизофрении, их применение имеет целый ряд ограничений. Почти у 30% больных наблюдается отсутствие или недостаточная редукция психотической (продуктивной) и особенно негативной симптоматики, а также сохранение когнитивных нарушений. Почти у 50% больных в течение двух лет, несмотря на непрерывный прием нейролептиков, развивается рецидив психоза, а у 20—25% больных — так называемые нейролептические депрессии. Однако самым большим недостатком традиционных нейролептиков является высокая частота (50—60%) развития экстрапирамидной симптоматики, в том числе острых явлений экситомоторного криза, паркинсонизма, дистониче-ских реакций и акатизии. Это делает необходимым дополнительный прием антипаркинсонических средств или корректоров нейролептической терапии, которые сами по себе могут вызывать побочные эффекты и усугублять выраженность когнитивных нарушений. Кроме того, приблизительно у 10-20% больных, длительно принимающих нейролептики, и почти у 50% больных из группы высокого риска (например, у пожилых или при наличии сопутствующей церебрально-сосудистой патологии) развиваются практически необратимые поздние дискинезии. В более редких случаях встречаются такие тяжелые осложнения, как злокачественный нейролептический синдром и токсикоаллергические реакции. Экстрапирамидные побочные эффекты, в свою очередь, осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств, включая депрессию и дисфорию, и приводят к дополнительной стигматизации больных. Другим кругом частых побочных явлений (20—40%) являются нейроэндокринные нарушения (галакторея, гинекомастия, дисменорея, сексуальные расстройства), связанные с повышением уровня гормона пролактина в крови. Нейролептические побочные эффекты нередко тяжело субъективно переносятся больными и могут явиться главной причиной преждевременной отмены терапии. В целом при применении традиционных нейролептиков около 40-50% больных шизофренией нарушают рекомендованный режим амбулаторной терапии, что приводит к быстрому развитию рецидива.

Все сказанное говорит об объективных трудностях, с которыми сталкиваются врачи-психиатры в практических условиях. Ситуация изменилась в лучшую сторону после того, как на фармацевтический рынок были внедрены так называемые атипичные антипсихотические препараты, основными особенностями действия которых являются отсутствие или наличие дозоза-висимых экстрапирамидных побочных эффектов и способность уменьшать выраженность негативной симптоматики.

Опыт применения первого из препаратов этой группы — клозапина (ле-понекс, азалептин) через несколько лет дал обнадеживающие результаты. При этом было доказана, что он позволяет избежать тяжелых экстрапирамидных эффектов и добиться терапевтического результата у части резистентных больных шизофренией. Тем не менее сама по себе методика его применения представляет определенные трудности как для врачей-психиатров, так и больных. Они обусловлены необходимостью проведения многократных заборов крови для мониторинга за лейкоцитарной формулой, поскольку в истории психиатрии остались драматические воспоминания, связанные с развитием лейкопении и агранулоцитоза при применении клозапина.

В связи с этим трудно переоценить появление любого нового атипичного нейролептика, особенно если он действительно позволяет решить проблему побочных неврологических эффектов и лечения шизофрении с явлениями терапевтической резистентности.

Препарат зипрекса (оланзапин) относится к группе атипичных антипсихотиков и, как и клозапин, является производным тиенобензодиазепина. В структурном отношении оланзапин представляет собой 2-метил-4-(4-ме-тил-1 -пиперазинил)- 10Н-тиено[2.3-Ь] [ 1,5]бензодиазепин. Препарат был зарегистрирован в России в 1997 году (регистрационное удостоверение П-8-242 № 009601) и имеется в продаже в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 и 10 мг в упаковках по 28 штук.

Фармакодинамические свойства

В условиях in vitro препарат связывается с дофаминовыми рецепторами типа D1, D2, D3, D4 и D5, с серотониновыми рецепторами типа 5НТ2А, 5НТ2С, 5НТ3 и 5НТ6, гистаминовыми рецепторами - Н1 и а1-адренергичес-кими рецепторами, а также мускариновыми рецепторами — М1. По нейро-рецепторному взаимодействию препарат подобен клозапину, при этом тропизм обоих препаратов к серотониновым рецепторам превышает сродство к дофаминергическим рецепторам типа D2, что является отличительной особенностью всех атипичных нейролептиков,. В самом общем виде сравнительное антагонистическое влияние оланзапина на нейрорецепторы можно представить в следующем виде: 5НТ2А > Н1 > 5НТ2С > M1 > D2 > D4 > а1.

Исходя из этого, можно предположить, что препарат в клинических условиях должен уменьшать проявления негативной симптоматики (за счет блокады серотониновых рецепторов типа 5НТ2А) и вызывать умеренный се-дативный эффект и усиление аппетита (за счет блокады гистаминовых рецепторов). Относительно слабая блокада дофаминовых рецепторов, по отношению к холинергическим мускариновым рецепторам, априорно должна предсказывать отсутствие побочных неврологических эффектов, поскольку на уровне нигростриарной области эти системы находятся в реципрокных взаимоотношениях. Слабая блокада а,-адренергических рецепторов свидетельствует об отсутствии явлений заторможенности, чрезмерной седации и влияния на сосудистый тонус (ортостатическая гипотензия и рефлекторная тахикардия).

По данным электрофизиологических исследований, оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Препарат снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, зипрекса усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста.

Из опыта наших нейрофизиологических исследований оланзапин уменьшает дельта-ритм (1—4 Гц) в передних отделах лобно-центральных областей мозга (F3,4, C3,4), диффузно усиливает тета-диапазон (4—8 Гц) в тех же лобно-центральных и теменно-центральных областях, а также усиливает альфа-ритм (8—13 Гц) в затылочных и в теменных корковых зонах. Этот факт имеет существенное значение, так как наиболее выраженной аномалией ЭЭГ у больных шизофренией является редукция альфа-ритма. Приращение альфа-ритма говорит о нормализации структуры ЭЭГ под влиянием оланзапина, который дает глобальный тормозной эффект почти во всех отделах мозга, за исключением лобных областей.

Таким образом, профиль психофармакологической активности оланзапина характеризуется значительной поливалентностью, что отличает препарат, как от классических, так и некоторых новых атипичных анти-психотиков.

Фармакокинетика препарата и лекарственные взаимодействия

После однократного приема per os максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 5,1±1,2 часа (5—8 часов). Оланзапин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта независимо от приема пищи. Концентрация препарата в плазме изменяется линейно и нарастает пропорционально вводимой дозе. Препарат диффузно распределяется по всем тканям организма и отличается большим объемом распределения. Время полужизни препарата составляет от 21 до 54 часов (в среднем — 33 часа), что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Клиренс оланзапина в плазме варьируется от 12 до 47 л/ч (в среднем — 26 л/ч). У лиц старше 65 лет период полувыведения оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточные дозы препарата должны быть ниже обычных. В исследованиях с участием лиц европейского и азиатского происхождения различий не установлено. С белками связывается около 93% препарата, устойчивая концентрация которого в плазме достигается через 5—7 дней приема. Препарат образует большое число метаболитов (не менее 10). Метаболизм осуществляется преимущественно тремя путями: образованием глю-куронидов, гидроксилированием или окислением и деметилированием. Главный метаболит, который обнаруживается в моче и кале, — оланзапин-N-глюкуронид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер. Основная фармакологическая активность зипрексы обусловлена исходным веществом — оланзапином. Около 60% оланзапина в виде метаболитов выводится с мочой. У лиц с нарушением функции почек период полувыведения и клиренс оланзапина не меняются.

Установлено, что курение повышает клиренс препарата, что связывают с индукцией системы ферментов CYP 1A2 гидрокарбоном арила, который поступает при ингаляции табачного дыма. Однако степень изменения показателей периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий.

Метаболизм оланзапина может изменяться под влиянием известных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP 1A2. Активность изофермента CYP 2D6 не влияет на уровень метаболизма препарата. Оланзапин не является ингибитором активности CYP 1A2.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу зипрексы при его комбинации с флуоксетином.

Убедительных данных о том, что сам оланзапин влияет на фармакокине-тику некоторых препаратов (карбамазепин, имипрамин, варфарин, диазе-пам, теофиллин), которые могут применяться в качестве сопутствующей терапии, получено не было.

Такие препараты, как карбамазепин и фенитоин, также вызывают индукцию фермента CYP ЗА, что может привести к снижению концентрации оланзапина в плазме крови, по крайней мере, у части больных. Напротив, флувоксамин (феварин) и циметидин тормозят активность ферментов CYP 1А2, что может вызвать повышение концентрации препарата в плазме.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина фармакокинетика этанола не изменяется. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия. Совместное применение оланзапина с этанолом или диазепамом повышает риск развития ортостатической гипотензии.

В условиях in vitro зипрекса обнаруживает антагонизм в отношении дофамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Клиническое применение и спектр психотропной активности

Основными показаниями к применению зипрексы являются шизофрения и маниакальные состояния при биполярном расстройстве.

Зипрекса показана для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии больных шизофренией и другими психотическими расстройствами с выраженной продуктивной (бред, галлюцинации, психические автоматизмы и др.) и/или негативной (эмоциональная уплощенность, нарушения мышления, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

К настоящему времени в фармакопсихиатрии преобладает точка зрения Т. Crow о том, что все многообразие психотических проявлений при шизофрении может быть сведено к двум основным подтипам. Один из них (подтип I) характеризуется несомненным преобладанием продуктивных расстройств над негативными, тогда как другой (подтип II), напротив — преобладанием негативных расстройств над продуктивными.

Данная парадигма была предложена, когда терапию больных шизофренией осуществляли в основном классическими нейролептиками. При этом благоприятный терапевтический эффект наблюдался преимущественно при лечении больных с первой разновидностью и отсутствовал при попытках лечения второго подтипа. Столь жесткий дихотомический подход, скорее всего, далек от истинного положения вещей, поскольку клиническая реальность повседневно демонстрирует формы, при которых выражены как продуктивные, так и негативные признаки. Вместе с тем далеко не вся продуктивная психотическая симптоматика является однородной в плане терапевтического эффекта классических нейролептиков, и следует оценить участие скрытой негативной симптоматики в картине психозов, которые на первый взгляд формально относятся к первому подтипу.

Нельзя исключить, что существует некоторое соответствие между продуктивной и негативной симптоматикой при шизофрении, что, в частности, нашло свое выражение в учении А. В. Снежневского об основных регистрах психопатологических проявлений. При этом особому типу негативной (дефицитарной) симптоматики будет соответствовать и особый тип продуктивных расстройств. Это важно принимать в расчет не только при диагностике эндогенных психозов, но и при попытке определения их течения и прогноза. В данном контексте вербальные псевдогаллюцинации, являясь частью синдрома психического автоматизма Кандинского — Клерамбо, будут не просто указывать на этот синдром, но и являться индикатором деструктивных тенденций, то есть указывать на определенные и, может быть, скрытые негативные проявления шизофренического процесса. То же самое можно сказать и о кататоно-гебефренных проявлениях, которые, формально оставаясь продуктивными феноменами, будут свидетельствовать и о негативных изменениях личности.

Традиционный подход к фармакотерапии больных шизофренией с ядерными формами был основан на применении мощных нейролептиков, обладающих так называемым инцизивным (глобальным) антипсихотическим действием, направленным на сдерживание прогредиентности шизофренического процесса. Препараты такого типа, как тиопроперазин (мажептил), пипотиазин (пипортил) и трифлуоперидол (триседил), оказывают мощный антипсихотический эффект и вызывают выраженные побочные экстрапирамидные явления.

Особенности психотропного эффекта атипичных нейролептиков и олан-запина, в частности, в значительной мере позволяют пересмотреть сложившиеся у клиницистов стереотипные представления о необратимости негативной симптоматики и о характере действия нейролептических препаратов вообще. Под атипичными антипсихотиками в настоящее время понимают препараты, которые в клинически адекватных дозах не вызывают побочных экстрапирамидных эффектов и оказываются эффективными как в плане редукции продуктивной, так и негативной психотической симптоматики.

Зипрекса (оланзапин) с полным основанием может быть назван атипичным антипсихотическим препаратом, поскольку обладает комплексом всех отмеченных характеристик.

Спектр психотропной активности зипрексы включает воздействие на широкий круг симптомов как продуктивных, так и негативных и отличается выраженным глобальным антипсихотическим или инцизивным эффектом. Иными словами, препарат равномерно и недифференцированно редуцирует различные проявления психоза и препятствует дальнейшей прогредиентности заболевания. Так называемое избирательное (элективное) антипсихотическое действие, связанное с влиянием на бред, галлюцинации и нарушения мышления, выражено в меньшей степени и становится очевидным не ранее 3—4-й недели применения.

Типичная динамика психотической симптоматики под влиянием зипрексы состоит в следующем. Как правило, в течение первых дней применения отмечается определенный седативный эффект при отсутствии выраженной заторможенности, что проявляется в виде легкой сонливости, редукции тревоги и психомоторного возбуждения. После первой недели терапии по мере адаптации к действию препарата выраженность сомно-лентности уменьшается, больные становятся более активными, подвижными, начинают участвовать в трудовых социально-реабилитационных программах. Наблюдается отчетливый пробуждающий, антиаутистичес-кий эффект.

У больных с обострениями параноидной шизофрении уже с первых дней можно отметить влияние препарата на явления острого чувственного бреда, бред инсценировки (интерметаморфоза), негативизм, агрессивность и другие нарушения поведения, которые редуцируются практически одновременно с аффективными расстройствами (страх, тревога, явления растерянности). При этом чем больше выражены признаки остроты психоза, тем быстрее наступает эффект зипрексы. В течение первых двух недель терапии больные становятся более доступными и открытыми в плане своих переживаний, которыми охотно начинают делиться с лечащим врачом. Это касается преимущественно псевдогаллюцинаторной и бредовой симптоматики персекуторного содержания, т. е. галлюцинаторно-параноидно-го круга переживаний. Существенно, что довольно быстро (в течение 2—3-й недели) у многих больных восстанавливается критика и возникает частичное осознание болезни при наличии сохранных бредовых и галлюцинаторных расстройств. Возникает, таким образом, парадоксальная ситуация, которую, перефразировав известное высказывание Mauz, можно описать как следующую: «Психоз еще есть, а критика уже есть», что, противоположно эффекту классических нейролептиков, для которых верна формулировка: «Психоза уже нет, но и критики еще нет». Раннее формирование критики при отсутствии характерных нейролептических проявлений позволяет быстрее вернуть больного в привычное социальное окружение, продолжить обучение, работу.

Вышесказанное особенно важно в формировании «комплаенса», т. е. приверженности больного к терапии. Как правило, больной достаточно позитивно оценивает терапевтический успех, сам сообщает врачу о переменах в восприятии окружающего мира и связывает этот эффект с лечением. Наиболее заметна подобная реакция у больных с повторными приступами болезни, когда они отмечают отсутствие заторможенности, «лекарственной загруженности», побочных нейролептических проявлений, что, как правило, неизбежно ассоциируется с терапией классическими нейролептиками. Подобный позитивный настрой позволяет продолжить терапию и воздействовать на негативную симптоматику.

Собственно антибредовое и антигаллюцинаторное действие зипрексы развивается обычно на 3—4-й неделе терапии. При этом наблюдается своеобразное расщепление синдрома, в результате которого бред, галлюцинации, психические автоматизмы и другие нарушения мышления в значительной степени лишаются эмоционального заряда, теряют свою актуальность, яркость, экспрессивность, стереотипизируются и все в меньшей степени определяют поведение больных. На фоне продолжающейся нормализации поведения и появления критики псевдогаллюцинаторные и персекуторные бредовые расстройства подвергаются дополнительной редукции и соответствующей личностной переработке (инкапсуляции, амальгамированию, окукливанию) с дальнейшим их отчуждением.

Параллельно этому происходит и снижение выраженности негативной симптоматики в виде эмоционального и социального аутизма, эмоционального уплощения, трудностей контакта с окружающими. Больные все больше становятся обращенными к окружающему миру, начинают интересоваться состоянием дел в семье, с теплотой заботиться о родных и близких. При этом во внешнем облике больных появляется живость, активность, эмоциональность, естественность, открытость, которые отсутствовали в остром периоде болезни. Нормализуется речевое общение с персоналом и другими больными. В последнюю очередь (через 6—8 недель) улучшается мыслительная способность больных (когнитивная сфера), что находит свое выражение в правильной интерпретации пословиц и метафор, улучшается способность к концентрации внимания, рабочая память, комбинаторные способности и так называемые исполнительские функции.

Вопрос о том, оказывает ли зипрекса, как и другие атипичные нейролептики, антинегативный эффект за счет преимущественного влияния на первичные негативные проявления шизофрении или косвенно, за счет первичного устранения продуктивной психотической симптоматики, остается открытым. Очевидно, что имеют значения оба механизма в наступлении антинегативного эффекта. Во всяком случае, собственно антикататоническое и антигебефренное действие препарата становится максимальным примерно на 3-4-й неделе терапии, что, на наш взгляд, следует расценивать как устранение не только продуктивной, но и негативной симптоматики. Это позволяет рекомендовать препарат для лечения психозов кататонической, ка-татоно-бредовой и аффективно-кататонической структуры, особенно если преобладают явления ступора, заторможенности и оцепенения. Напротив, при хаотическом кататоно-гебефренном возбуждении монотерапия зипрек-сой не приводит к быстрым сдвигам в состоянии, однако при более длительном воздействии кататоно-гебефренная симптоматика также может подвергаться значительной редукции. Постепенно уменьшается выраженность расторможенности влечений, дурашливости, речевой разорванности, нелепости поведения, гримасничания, агрессивности, стереотипии и другой кататонической симптоматики. Эффект зипрексы несколько выше у больных ядерной (юношеской, злокачественной) шизофренией с так называемым шизоаффективным компонентом, который характеризуется беспорядочными колебаниями, хаотическим мерцанием грубой аффективной и разорванной галлюцинаторно-бредовой симптоматики. В отдельных случаях больных удается выписать из стационара и содержать в домашних условиях.

Опыт продолжения терапии оланзапином больных параноидной шизофренией с преобладанием негативных расстройств показывает, что устойчивая редукция негативных признаков по шкале PANSS (Шкала позитивных и негативных синдромов) отмечается в течение 6 месяцев и лишь после этого она замедляется и у некоторых больных выходит на уровень плато. При этом уменьшается прежде всего выраженность гипостенического радикала в состоянии больного, что способствует восстановлению утраченных межличностных контактов, повышению побуждений и улучшению ресоци-ализации. Это, в свою очередь, приводит к консолидации мышления и личностных компенсаторных возможностей и нередко вызывает ослабление других психопатологических расстройств. Такая динамика резко контрастирует с действием большинства традиционных нейролептиков, при применении которых в первые недели редукция негативной симптоматики происходит параллельно продуктивной и останавливается или даже усиливается сразу после ее купирования. В целом коррекция дефицитарных проявлений (негативных и когнитивных нарушений) происходит крайне постепенно и требует длительной (от 3 до 9 месяцев) терапии зипрексой в сочетании с адекватной психотерапией, дифференцированной психологической коррекцией и социально-трудовой реабилитацией.

Динамика психотической симптоматики в процессе лечения зипрексой шизоаффективного расстройства и других острых психозов отличается гармоничным характером. При этом на 2—3-й неделе терапии происходит равномерная редукция как аффективных, так и бредовых и галлюцинаторных расстройств с быстрым восстановлением критики к психозу. Все это сопровождается нарастанием психической активности больных, что позволяет скорее вовлекать их в трудовые процессы и облегчает проведение разнообразных реабилитационных программ. В ряде случаев наступает резкий обрыв приступа с полной редукцией всех продуктивных расстройств и критикой к заболеванию, что напоминает действие шоковых методов. Особенно часто это происходит при острейших состояниях, сопровождающихся напряженными аффектами (страх, тревога, экстаз, гнев, растерянность), изменчивостью («калейдоскопичностью») симптоматики, нарушениями сознания, онейроидно-кататоническими расстройствами.

Эффективность препарата у больных шизоаффективным расстройством в целом выше, чем у больных шизофренией, что характерно для всех нейролептиков вообще. Характер редукции аффективной симптоматики при терапии зипрексой показывает, что несколько лучших результатов терапии можно добиться при наличии депрессивного аффекта в картине острого психоза, в том числе при депрессивно-параноидном варианте. Маниакально-бредовые, включая экспансивно-парафренные и особенно маниакальные состояния на терапию препаратом реагируют несколько хуже. Для более быстрого контроля над возбуждением нередко требуется присоединение бензодиазепинов в парентеральных формах или седативных нейролептиков. Тем не менее препарат можно применять как для купирования острых маниакально-бредовых состояний, так и для лечения психозов более сложной структуры с отчетливыми маниакальными включениями.

Особо следует остановиться на характере соматотропных эффектов зи-прексы. Для препарата очень характерен так называемый трофотропный эффект, что находит свое выражение не только в увеличении веса тела, но и в нормализации пищевого поведения вообще, а также в улучшении цвета кожных покровов и слизистых оболочек. При этом, чем более истошен больной до начала терапии, тем сильнее становится аппетит и тем больших значений достигает прибавка массы тела. Напротив, у больных с изначально нормальным или повышенным весом его прирост не имеет выраженного характера.

Профиль психотропной активности зипрексы позволяет использовать препарат при лечении практически всех клинических форм шизофрении с различной выраженностью продуктивной и негативной симптоматики и на разных стадиях патологического процесса, т. е. при лечении как острых и подострых, так и хронических состояний, в том числе с грубыми дефици-тарными расстройствами. Вполне обосновано применение зипрексы и для поддерживающей терапии больных шизофренией с длительным, многолетним течением. В этих случаях можно использовать препарат в виде монотерапии и рассчитывать на развитие стойкого профилактического (противо-рецидивного) эффекта. По мере длительного применения препарат улучшает протекание нейрокогнитивных процессов у больных шизофренией, что проявляется в нормализации деятельности исполнительских функций, рабочей памяти и коммуникационных способностей у больных шизофренией. Длительное и адекватное состоянию применение зипрексы удлиняет и углубляет ремиссии, предотвращает рецидивы, препятствует переходу в непрерывное течение, сдерживает темп прогредиентности, приводит к дальнейшему сглаживанию дефицитарной симптоматики и когнитивных нарушений, а также способствует более эффективному проведению психотерапии и более быстрой ресоциализации больных. Это, в свою очередь, приводит к повышению уровня их социальной адаптации и качества жизни. Имеются предварительные сведения об экономической целесообразности длительного (более 5 лет) применения зипрексы по сравнению с традиционными нейролептиками.

Способ применения и дозы

Дозы препарата подбираются эмпирическим путем, в зависимости от клинической картины психоза. Независимо от характера психотических расстройств, по возможности следует стремиться к проведению монотерапии зипрексой и избегать сочетаний с другими нейролептиками. Препарат можно принимать однократно в сутки независимо от приема пищи. Стандартная начальная доза зипрексы составляет 5—10 мг/сут. При необходимости дозу постепенно повышают, однако увеличение суточной дозы выше 15 мг рекомендуется осуществлять не ранее чем через 4 дня после начала приема препарата.

Следует иметь в виду, что улучшение состояния может быть достигнуто на малых и средних дозах. В этих случаях дальнейшее повышение дозировки проводить нецелесообразно, тем более что статистически верифицированных данных о связи между уровнем дозы и развитием терапевтического эффекта нет. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Хотя повышение дозировки не сопровождается увеличением побочных явлений, заметного усиления клинического эффекта также не происходит. Поэтому превышать дозу в 20 мг/сут не рекомендуется.

При лечении лиц пожилого и старческого возраста, а также у лиц с тяжелой соматической патологией препарат следует использовать в дозах, меньших в 1,5—2 раза.

При лечении шизофрении и сходных психотических расстройств для пациентов с формами с малой прогредиентностью процесса можно рекомендовать более низкие дозы зипрексы (порядка 5—10 мг/сут), а при более прогредиентных формах (параноидная непрерывная, юношеская злокачественная и параноидная приступообразная форма) — средние и высокие дозы препарата (15—20 мг/сут). При формах с большим удельным весом аффективной и чувственно-бредовой симптоматики, т. е. при явных приступообразных формах и шизоаффективном расстройстве, эффективную дозу следует подбирать эмпирическим путем, но обычно она редко превышает 15 мг/сут. При так называемых хронических бредовых психозах (параноидных расстройствах) доза должна быть максимальной, т. е. 20 мг/сут.

На начальном этапе лечения зипрексой (купирование острой психотической симптоматики) начинают с дозы 10 мг в сутки, после чего в течение 1—2-й недели дозу повышают до 15—20 мг/сут. У больных, склонных к развитию седации, начинать лечение можно с дозы 5 мг/сут. Монотерапии зипрексой может оказаться недостаточно для купирования симптоматики психомоторного возбуждения. В этих случаях рекомендуется быстро повысить дозу до максимальной и/или сочетать препарат с бензодиазепиновы-ми транквилизаторами (феназепам — до 3 мг/сут, лоразепам — до 2 мг/сут, диазепам — до 15—20 мг/сут). В случае сохранения ажитации, двигательного беспокойства целесообразно также применение седативных нейролептиков (клозапин, тизерцин, клопиксол), в том числе внутримышечно. После купирования психомоторного возбуждения эти препараты следует отменить и продолжить монотерапию зипрексой.

Период стабилизации психического состояния продолжается не менее 2—3 месяцев. При полном контроле за состоянием доза зипрексы постепенно снижается и обычно составляет 10—15 мг/сут. Развитие побочных эффектов — сигнал к снижению дозы либо отмене препарата. На этом этапе возможно появление так называемых постпсихотических (постшизофренических) депрессий, что нередко требует дополнительного назначения антидепрессантов. В то же время данные последних клинических исследований и накопленный опыт применения зипрексы позволяет утверждать, что препарат также обладает собственной эффективностью в лечении и профилактике аффективных расстройств, а выраженные постпсихотические депрессии в процессе курсовой терапии препаратом развиваются достаточно редко и не требуют дополнительного фармакотерапевтического вмешательства.

Поддерживающая (противорецидивная) терапия обычно проводится в дозах, которые были отработаны на предшествущем этапе. Рекомендовано сохранение уровня доз на протяжении нескольких месяцев, после чего можно предпринять попытку снижения дозы, но все же следует помнить, что поддерживающая доза должна составлять не менее 5—10 мг/сут. При хорошем состоянии (без психотической симптоматики и при минимальной выраженности дефекта) вопрос о прекращении приема препарата можно рассматривать не ранее чем через 1,5—2 года его непрерывного применения. У впервые выявленных больных шизофренией, т. е. перенесших первый психотический эпизод, длительность непрерывной поддерживающей терапии зипрексой должна также составлять не менее 2 лет. У больных имеющих в анамнезе большее число эпизодов, длительность непрерывного приема препарата возрастает еще на 2—3 года.

При лечении острой мании в рамках биполярного аффективного расстройства рекомендуемая начальная доза зипрексы составляет 15 мг/сут, хотя зависит от состояния больного и степени его психомоторного возбуждения. При недостаточном седативном эффекте возможно временное сочетание препарата с транквилизаторами бензодиазепинового ряда (клоназе-пам, лоразепам) или с нейролептиками седативного действия (аминазин, тизерцин, азалептин). В дальнейшем суточная доза подбирается индивидуально, в зависимости от клинического состояния больного, с постепенным увеличением или уменьшением, с минимальным интервалом в 24 часа.

Перевод с классических нейролептиков на зипрексу возможен на любом этапе лечения больного, особенно при выраженных экстрапирамидных побочных явлениях или резистентности к проводимой терапии. Как правило, осуществляется перекрестное назначение препаратов с последующим постепенным уменьшением доз предыдущей терапии. Начальная доза и темп наращивания дозы зипрексы зависят от клинического состояния больного. Несмотря на то что зипрекса крайне редко вызывает побочные экстрапирамидные расстройства и даже, согласно некоторым исследованиям, способна положительно влиять на их динамику, при наличии выраженных нейролептических проявлений вследствие предыдущей терапии следует на некоторое время сохранить прием антихолинергических корректоров.

Общие правила выбора дозы у больных из категорий повышенного риска предусматривают снижение начальной дозы до 5 мг/сут у пожилых пациентов и пациентов со средней степенью тяжести или тяжелой почечной или печеночной недостаточностью. Снижение начальной дозы может быть рекомендовано у больных с комбинацией факторов (женский пол, старческий возраст, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапина. Исследований оланзапина при терапии лиц моложе 18 лет не проводилось, поэтому его применение у детей и подростков не рекомендуется.

Побочные эффекты и осложнения

Побочные эффекты при терапии зипрексой носят особый характер и значительно отличаются от классических нейролептиков.

Одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов (наблюдается не менее чем у 30—50% больных) является прирост массы тела. Это связывают с высокой антигистаминной активностью препарата, что стимулирует аппетит и соответственно приводит к повышению веса тела. В среднем увеличение веса тела составляет около 2 кг за 6 недель терапии. Примерно у трети больных, принимающих зипрексу, прирост веса тела составляет более 7% от первоначального веса. С целью коррекции этого побочного эффекта больному в первую очередь рекомендуется диета с уменьшенным содержанием калорий, при неэффективности возможно снижение суточной дозы препарата. Установлено, что у большинства больных повышение веса тела по мере продолжения лечения зипрексой на 2—3-м месяце достигает плато и больше не прогрессирует.

Вторым по частоте побочным эффектом, развивающимся почти у трети больных, является сонливость, которая также связана с антигистаминными свойствами препарата. Сонливость обычно больше выражена в первые дни приема зипрексы и проходит по мере продолжения лечения и адаптации к действию препарата.

У 34% больных, получавших зипрексу, наблюдается незначительное повышение концентрации пролактина в плазме крови. Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом зипрексы (гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез), отмечаются редко. У большинства больных нормализация уровня пролактина наблюдается без отмены зипрексы.

Относительно часто наблюдаются головокружение, астения, акатизия, тремор, диспептические расстройства, периферические отеки, ортостатиче-ская гипотензия, сухость во рту и запоры. Последние побочные эффекты связаны с холинолитическим действием зипрексы, и хотя они развиваются достаточно редко и обычно вызваны применением более высоких доз, о возможности их возникновения следует помнить у лиц с клинически значимой гипертрофией простаты, закрытоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника и сходными состояниями.

Другим относительно частым (более 10%) нежелательным эффектом, связанным с приемом зипрексы для коррекции психотической симптоматики у больных с деменцией альцгеймеровского типа, являются нарушения походки.

В сравнении с классическими нейролептиками зипрекса практически не вызывает такие экстрапирамидные побочные эффекты, как лекарственный паркинсонизм, острые и поздние дискинезии. Тем не менее следует помнить, что по мере повышения суточной дозы и длительности применения вероятность их возникновения возрастает. Нейролептическая акатизия, очень характерная для приема классических нейролептиков (до 40—50%), у некоторых больных может возникать и при терапии зипрексой (около 5%). Данный феномен возникает часто уже на 1-й или 2-й неделе терапии и проявляется в заметной неусидчивости больных, которая сопровождается чувством внутренней несвободы и напряжения. Картину акатизии в условиях стационара клиницисты часто ошибочно трактуют как усиление картины психоза, поскольку в подобных случаях действительно больные начинают более активно высказывать бредовые идеи и жаловаться на усиление «голосов». Все это сопровождается ажитацией, нервозностью, раздражительностью. В этих случаях целесообразно назначить антипаркинсонические корректоры, транквилизаторы бензодиазепинового ряда или р-адреноблока-торы.

При лабораторных исследованиях изредка наблюдается транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (аспартат- и аланинаминотрасферазы). У отдельных пациентов отмечалась асимптоматиче-ская эозинофилия. В единичных случаях наблюдалось повышение уровня глюкозы в плазме крови более 200 мг/дл (подозрение на диабет), а также от 160 до 200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у больных с исходным уровнем глюкозы менее 140 мг/дл.

Известно, что по мере длительного применения клозапина (лепонекса) возможно развитие гипергликемии и сахарного диабета второго типа (2-3%). Имеющиеся данные клинико-эпидемиологических исследований свидетельствуют о крайне низкой частоте подобных осложнений при терапии зипрексой, не отличающейся от таковой при приеме традиционных нейролептиков или других новых атипичных антипсихотиков (1,5—2%). Тем не менее, следует иметь в виду, что они встречаются в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Поэтому у больных с повышенным риском целесообразно проведение консультации эндокринолога и многократных анализов крови на уровень сахара. В случае развития кетоацидоза и при подтверждении диагноза сахарного диабета терапию зипрексой следует немедленно прекратить.

Передозировка препарата

Наиболее частыми симптомами при передозировке оланзапина являются тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки зипрексы включают делириозную симптоматику, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (менее 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 1500 мг.

Специфического антидота для зипрексы не существует. Искусственно вызывать рвоту не рекомендуется. Показаны стандартные методики деток-сикации (т. е. промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля снижает биодоступность зипрексы на 50-60%. Проводится симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием под контролем жизненно важных функций, включая лечение гипотонии, коллапса и поддержку дыхательной функции. Не следует применять норадреналин, дофамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Противопоказания и предосторожности

Зипрекса противопоказана пациентам с установленной повышенной чувствительностью к препарату.

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально фатальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая зипрек-су. Клинические проявления ЗНС включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильные пульс и/или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня креатинфосфоки-назы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов ЗНС требует отмены всех нейролептиков, включая зипрексу.

Поздняя дискинезия. В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение зипрексой достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена зипрексы. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Нарушение функции печени. В отдельных случаях прием зипрексы, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимпто-матическим увеличением уровней печеночных трансаминаз (аспартатами-нотрансферазы и аланинаминотрансферазы), поэтому особая предосторожность необходима у больных с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени и у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы во время лечения зипрексой требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.

Ортостатическая гипотензия. Вследствие адренолитического действия зи-прекса может вызывать явления ортостатической гипотензии, сопровождающейся головокружением, тахикардией и у некоторых больных синкопаль-ным ритмом (0,6%), особенно в процессе первичного подбора дозы. Развитие этих явлений можно минимизировать более дробным титрованием дозы и началом терапии с 5 мг/сут. Зипрекса не вызывает каких-либо изменений на ЭКГ, в том числе увеличения интервала QT. Тем не менее следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения проводимости и др.), а также при состояниях, предрасполагающих к развитию гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов).

Эпилептические припадки. Зипрексу следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении зипрексой судорожные припадки наблюдаются редко.

Гематологические изменения. Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии зипрексой следующих групп пациентов:

• пациенты с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами;
• пациенты с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе;
• пациенты с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующими заболеваниями, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе;
• пациенты с гиперэозинофилией или миелопролиферативными заболеваниями.

В клинических исследованиях применение зипрексы у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

Антихолинергическая активность. При проведении клинических исследований терапия зипрексой редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения зипрексы у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении зипрексы пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, закрытоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника и сходными состояниями.

Общая активность в отношении ЦНС. С учетом основного действия зипрексы на ЦНС следует соблюдать осторожность при использовании препарата в сочетании с другими препаратами центрального действия и алкоголем.

Пациентам, принимающим зипрексу, следует проявлять осторожность при управлении механическими транспортными средствами, включая автомобиль, поскольку препарат может вызывать сонливость.

Беременность и кормление грудью. Адекватных контролируемых исследований приема зипрексы в периоде беременности не проводилось. В случае наступления или планирования беременности во время терапии зипрексой пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу. Из-за ограниченного опыта применения зипрексы при беременности у людей препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от препарата для больной значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком во время кормления грудью. Поэтому пациентам следует отказаться от кормления грудью во время терапии зипрексой.

Таким образом, зипрекса (оланзапин) является ярким представителем последнего поколения антипсихотических препаратов или так называемых атипичных антипсихотиков. Спектр психотропного действия зипрексы характеризуется наличием, прежде всего, глобального (инцизивного) антипсихотического эффекта и способностью редуцировать не только продуктивную, но и негативную симптоматику. Наряду с этим препарат оказывает благоприятное воздействие на протекание нейрокогнитивных функций у больных шизофренией и в клинически эффективных дозах практически не вызывает экстрапирамидных и нейроэндокринных побочных явлений, что позволяет рекомендовать препарат как средство выбора как для купирования острых психозов, так и для проведения длительной противорецидивной терапии. Зипрекса может активно использоваться при терапии различных форм шизофрении, особенно при непереносимости классических нейролептиков, и значительно повышает уровень социально-трудовой адаптации и качество жизни больных. Препарат мог бы быть еще более востребован при появлении новых лекарственных форм, в том числе для парентерального введения и пролонгированного действия. Эти формы в настоящее время находятся на стадии апробации. Тем не менее введение зипрексы в психиатрическую практику, безусловно, расширяет наши терапевтические возможности в лечении больных шизофренией и другими психотическими расстройствами.

© ГБУЗ АО "АКПБ"
2003-2017
новости | администрация | структура | история | услуги | вакансии
вопрос-ответ | литература | творчество | ссылки